來源：機器之心

生物學(xué)界最大的謎團之一，蛋白質(zhì)折疊問題被 AI 破解了。

CASP14 組織者、年近七旬的 UC Davis 科學(xué)家 Andriy Kryshtafovych 在大會上感嘆道，I wasn't sure that I would live long enough to see this（我活久見了） [ 1 ] 。

11 月 30 日，一條重磅消息引發(fā)了科技界所有人的關(guān)注：谷歌旗下人工智能技術(shù)公司 DeepMind 提出的深度學(xué)習(xí)算法「Alphafold」破解了出現(xiàn)五十年之久的蛋白質(zhì)分子折疊問題。

最新一代算法 Alphafold 2，現(xiàn)在已經(jīng)擁有了預(yù)測蛋白質(zhì) 3D 折疊形狀的能力，這一復(fù)雜的過程對于人們理解生命形成的機制至關(guān)重要。

DeepMind 重大科研突破的消息一出即被《Nature》、《Science》等科學(xué)雜志爭相報道，新成果也立刻獲得了桑達爾 · 皮查伊、伊隆 · 馬斯克等人的祝賀。

科學(xué)家們表示，Alphafold 的突破性研究成果將幫助科研人員弄清引發(fā)某些疾病的機制，并為設(shè)計藥物、農(nóng)作物增產(chǎn)，以及可降解塑料的「超級酶」研發(fā)鋪平道路。

「這是該研究領(lǐng)域激動人心的一刻，」DeepMind 創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官德米斯 · 哈薩比斯說道?！高@些算法今天已經(jīng)足夠成熟強大，足以被應(yīng)用于真正具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題上了?！?/p>

蛋白質(zhì)對于生命至關(guān)重要，它們是由氨基酸鏈組成的大型復(fù)雜分子，其作用取決于自身獨特的 3D 結(jié)構(gòu)。弄清蛋白質(zhì)折疊成何種形狀被稱為「蛋白質(zhì)折疊問題」。在過去 50 年里，蛋白質(zhì)折疊一直是生物學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。

DeepMind 的 AlphaFold 讓人類在這一問題上取得了重要突破。在今年的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽 CASP 中，DeepMind 開發(fā)的 AlphaFold 最新版本擊敗了其他選手，在準確性方面比肩人類實驗結(jié)果，被認為是蛋白質(zhì)折疊問題的解決方案。這一突破證明了 AI 對于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，尤其是基礎(chǔ)科學(xué)研究的影響。

在兩年一次的 CASP 競賽中，各組爭先預(yù)測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。今年，AlphaFold 擊敗了所有其他小組，并在準確性方面與實驗結(jié)果相匹配。

對于不熟悉生物領(lǐng)域的人來說，CASP 的大名可能有些陌生—— CASP 全稱 The Critical Assessment of protein Structure Prediction，旨在對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測進行評估，被譽為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的奧林匹克競賽。CASP 從 1994 年開始舉辦，每兩年一屆，目前正在進行的一屆是 11 月 30 日開始的 CASP14。

而 DeepMind 這一突破有什么影響？

用哥倫比亞大學(xué)計算生物學(xué)家 Mohammed AlQuraishi 在 Nature 文章中的話來說，「可以說這將對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域造成極大影響。我懷疑許多人會離開該領(lǐng)域，因為核心問題已經(jīng)解決。這是一流的科學(xué)突破，是我一生中最重要的科學(xué)成果之一。」

蛋白質(zhì)折疊問題

蛋白質(zhì)的形狀與它的功能密切相關(guān)，而預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對于理解其功能和工作原理至關(guān)重要。很多困擾全人類的重大問題（如尋找分解工業(yè)廢料的酶）基本上都與蛋白質(zhì)及其扮演的角色有關(guān)。

多年以來，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一直是熱門的研究話題，研究者使用核磁共振、X 射線、冷凍電鏡等一系列實驗技術(shù)來檢測和確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但這些方法往往依賴大量試錯和昂貴的設(shè)備，每種結(jié)構(gòu)的研究都要花數(shù)年時間。

1972 年，美國科學(xué)家克 Christian Anfinsen 因「對核糖核酸酶的研究，特別是對其氨基酸序列與生物活性構(gòu)象之間聯(lián)系的研究」獲得諾貝爾化學(xué)獎。在頒獎禮上，他提出了一個著名的假設(shè)：從理論上來說，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該可以完全決定其結(jié)構(gòu)。這一假設(shè)引發(fā)了長達五十年的探索，即僅僅基于蛋白質(zhì)的一維氨基酸序列計算出其三維結(jié)構(gòu)。

但這一思路的挑戰(zhàn)在于，在形成三維結(jié)構(gòu)之前，蛋白質(zhì)的理論折疊方式是一個天文數(shù)字。1969 年，Cyrus Levinthal 指出，如果使用蠻力計算的方式來枚舉一種蛋白質(zhì)可能存在的構(gòu)象，要花費的時間甚至比宇宙的年齡還要長。Levinthal 估計，一種蛋白質(zhì)大約存在 10^300 種可能構(gòu)象。但在自然界中，蛋白質(zhì)會自發(fā)折疊，有些只需幾毫秒，這被稱為 Levinthal 悖論。

蛋白質(zhì)折疊問題解讀視頻請戳：

CASP 14 比賽最新結(jié)果：AlphaFold 中位 GDT 高達 92.4

CASP 競賽由 John Moult 和 Krzysztof Fidelis 兩位教授于 1994 年創(chuàng)立，每兩年進行一次盲審，以促進蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的新 SOTA 研究。

一直以來，CASP 選擇近期才經(jīng)過實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，作為參賽團隊測試其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法的目標（有些結(jié)構(gòu)即使在評估時仍然處于待確定狀態(tài)）。這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不會事先公布，參賽者也必須對其結(jié)構(gòu)進行盲測，最后將預(yù)測結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)進行對比。正是基于這種嚴苛的評估原則，CASP 一直被稱為預(yù)測技術(shù)評估方面的「黃金標準」。

CASP 衡量預(yù)測準確率的主要指標是 GDT（Global Distance Test），范圍從 0 到 100，可以理解為預(yù)測的氨基酸殘基在正確位置閾值距離內(nèi)的百分比。John Moult 教授表示，GDT 分數(shù)在 90 分左右，即可視為對人類實驗方法具備競爭力。

在剛剛公布的第 14 屆 CASP 評估結(jié)果中，DeepMind 的最新 AlphaFold 系統(tǒng)在所有預(yù)測目標中的中位 GDT 達到 92.4，意味其平均誤差大概為 1.6 埃（Angstrom），相當于一個原子的寬度（或 0.1 納米）。即使在難度最高的自由建模類別中，AlphaFold 的中位 GDT 也達到了 87.0。

歷屆 CASP 競賽自由建模類別中預(yù)測準確率中位數(shù)的提升情況，度量指標為 BEST-OF-5 GDT。

CASP 競賽自由建模類別中的兩個目標蛋白質(zhì)示例。AlphaFold 能夠預(yù)測出高度準確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

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這些令人振奮的結(jié)果開啟了生物學(xué)家使用計算結(jié)構(gòu)預(yù)測作為科研主要工具的時代。DeepMind 提出的方法對于某些重要的蛋白質(zhì)類別尤其有用，例如膜蛋白（membrane protein）。膜蛋白很難結(jié)晶，因此很難通過實驗方法來確定其結(jié)構(gòu)。

該計算工作代表了在蛋白質(zhì)折疊這一具備 50 年歷史的生物學(xué)問題上的驚人進展，比該領(lǐng)域人士成功預(yù)測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)早了幾十年。我們將很興奮，它能從多個方面對生物學(xué)研究帶來基礎(chǔ)性改變。—— Venki Ramakrishnan 教授（諾貝爾獎得主，英國皇家學(xué)會會長）

DeepMind 這樣解決蛋白質(zhì)折疊問題

2018 年，DeepMind 團隊使用初始版 AlphaFold 參加 CASP13 比賽，取得了最高的準確率。之后，DeepMind 將 CASP13 方法和相關(guān)代碼一并發(fā)表在 Nature 上。而現(xiàn)在，DeepMind 團隊開發(fā)出新的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，并使用該架構(gòu)參加 CASP14 比賽，達到了空前的準確率水平。這些方法從生物學(xué)、物理學(xué)、機器學(xué)習(xí)，以及過去半個世紀眾多科學(xué)家在蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域的工作中汲取靈感。

我們可以把蛋白質(zhì)折疊看作一個「空間圖」，節(jié)點表示殘基（residue），邊則將殘基緊密連接起來。這個空間圖對于理解蛋白質(zhì)內(nèi)部的物理交互及其演化史至關(guān)重要。對于在 CASP14 比賽中使用的最新版 AlphaFold，DeepMind 團隊創(chuàng)建了一個基于注意力的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并用端到端的方式進行訓(xùn)練，以理解圖結(jié)構(gòu)，同時基于其構(gòu)建的隱式圖執(zhí)行推理。該方法使用進化相關(guān)序列、多序列比對（MSA）和氨基酸殘基對的表示來細化該圖。

通過迭代這一過程，該系統(tǒng)能夠較強地預(yù)測蛋白質(zhì)的底層物理結(jié)構(gòu)，并在幾天內(nèi)確定高度準確的結(jié)構(gòu)。此外，AlphaFold 還能使用內(nèi)部置信度度量指標判斷預(yù)測的每個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中哪一部分比較可靠。

DeepMind 團隊在公開數(shù)據(jù)上訓(xùn)練這一系統(tǒng)，這些數(shù)據(jù)來自蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）和包含未知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)序列的大型數(shù)據(jù)庫，共包括約 170,000 個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。該系統(tǒng)使用約 128 個 TPUv3 內(nèi)核（相當于 100-200 個 GPU）運行數(shù)周，與現(xiàn)今機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域出現(xiàn)的大型 SOTA 模型相比，該系統(tǒng)所用算力相對較少。

此外，DeepMind 團隊透露，他們準備在適當?shù)臅r候?qū)⑦@一 AlphaFold 新系統(tǒng)相關(guān)論文提交至同行評審期刊。

AlphaFold 主要神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型架構(gòu)概覽。該模型基于進化相關(guān)的蛋白質(zhì)序列和氨基酸殘基對運行，迭代地在二者的表示之間傳遞信息，從而生成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

對現(xiàn)實世界的潛在影響

「讓 AI 突破幫助人們進一步理解基礎(chǔ)科學(xué)問題」，經(jīng)過 4 年的研究攻關(guān)，現(xiàn)在 AlphaFold 正在逐步實現(xiàn) DeepMind 初創(chuàng)時的愿景，在藥物設(shè)計和環(huán)境可持續(xù)性等領(lǐng)域都產(chǎn)生了重要的影響。

馬克斯 · 普朗克演化生物學(xué)研究所所長，CASP 評估員 Andrei Lupas 教授表示：「AlphaFold 的精確模型讓我們解決了近十年來被困擾的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，重新啟動關(guān)于信號如何跨細胞膜傳輸?shù)难芯??！?/p>

DeepMind 表示愿與其他研究者合作，以進一步了解 AlphaFold 在未來幾年的潛力。除了作用于經(jīng)過同行評審的論文以外，DeepMind 還在探索如何以最佳的可擴展方式為系統(tǒng)提供更廣泛的訪問可能。

同時，DeepMind 的研究者還研究了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測如何幫助人們理解一些特殊的疾病。例如，通過幫助識別存在故障的蛋白質(zhì)，并推斷其相互作用的方式，來理解一些疾病的原理。這些信息能夠讓藥物開發(fā)更加精確，從而補充現(xiàn)有的實驗方法，并更快找到更有希望的治療方法。

AlphaFold 是十分卓越的，它在預(yù)測結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的速度和精度上有著驚人的表現(xiàn)。這一飛躍證明了計算方法對于生物學(xué)中的轉(zhuǎn)換研究，加速藥物研發(fā)過程都具有廣闊的前景。

同時許多證據(jù)也表明，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在未來的大流行應(yīng)對上是有用的。今年早些時候，DeepMind 使用 AlphaFold 預(yù)測了包括 ORF3a 在內(nèi)的幾種未知新冠病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。在 CASP14 中，AlphaFold 預(yù)測了另一種冠狀病毒蛋白質(zhì) ORF8 的結(jié)構(gòu)。目前，實驗人員已經(jīng)證實了 ORF3a 和 ORF8 的結(jié)構(gòu)。盡管具有挑戰(zhàn)性，并且相關(guān)序列很少，但與實驗確定的結(jié)構(gòu)相比，AlphaFold 在兩種預(yù)測上都獲得了較高的準確率。

除了加速對已知疾病的了解，AlphaFold 還具備很多令人興奮的技術(shù)潛力：探索數(shù)億個目前還沒有模型的數(shù)億蛋白質(zhì)，以及未知生物的廣闊領(lǐng)域。由于 DNA 指定了構(gòu)成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，基因組學(xué)革命使大規(guī)模閱讀自然界的蛋白質(zhì)序列成為可能——在通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（UniProt）中有 1.8 億個蛋白質(zhì)序列。相比之下，考慮到從序列到結(jié)構(gòu)所需的實驗工作，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中只有大約 170000 個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。在未確定的蛋白質(zhì)中可能有一些新的和未確定的功能——就像望遠鏡幫助人類更深入的觀察未知宇宙一樣，像 AlphaFold 這樣的技術(shù)可以幫助找到未確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

開創(chuàng)新的可能

AlphaFold 是 DeepMind 迄今為止取得的最重要進展之一，但隨著后續(xù)科學(xué)研究的開展，依然有很多問題尚待解決。DeepMind 預(yù)測的結(jié)構(gòu)并非全部都是完美的。還有很多要學(xué)習(xí)的地方，包括多蛋白如何形成復(fù)合體，如何與 DNA、RNA 或者小分子交互，以及如何確定所有氨基酸側(cè)鏈的精確位置。此外，在與他方合作的過程中，還需要學(xué)習(xí)如何以最好的方式將這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用在新藥開發(fā)以及環(huán)境管理方式等諸多方面。

對于所有致力于科學(xué)領(lǐng)域中計算和機器學(xué)習(xí)方法的人而言，像 AlphaFold 這樣的系統(tǒng)彰顯了 AI 作為基礎(chǔ)探索輔助工具的驚人潛力。正如 50 年前 Anfinsen 提出的遠超當時科研能力所及的挑戰(zhàn)一樣，這個世界依然有諸多未知的方面。

DeepMind 取得的這一進展令人們更加堅信，AI 將成為人類擴展科學(xué)知識邊界的最有用工具之一，同時也期待未來多年的艱苦工作能夠帶來更偉大的發(fā)現(xiàn)。